Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении и прогнозе жизни больных ИБС и хронической сердечной недостаточностью. Фокус на рамиприл | Лупанов В.П. | «РМЖ» №8 от 14.04.2009

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — краеугольный камень лечения сердечной недостаточности

В августе 1991 г. в журнале «The New England Journal of Medicine» была опубликована редакционная статья видного американского кардиолога, профессора Е. Браунвальда [1], которая «юридически узаконила» новую эру в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) — эру ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

   Право называться «средством номер 1» в лечении этих больных ИАПФ заслужили благодаря уникальным свойствам воздействовать на все «уровни» ХСН: улучшать клиническую симптоматику и качество жизни, замедлять прогрессирование заболевания и, самое главное, продлевать жизнь пациентов. Другой особенностью, отличающей препараты этого класса от традиционных средств лечения ХСН (гликозидов, диуретиков), является широкий круг показаний к применению, включающий не только ХСН, но и артериальную гипертонию, инфаркт миокарда и даже диабетическую нефропатию

1

.

   Немаловажно и то, что ИАПФ являются одними из самых безопасных средств терапии больных с недостаточностью кровообращения: абсолютные противопоказания к применению ограничиваются гемодинамически значимыми клапанными стенозами, стенозом обеих почечных артерий и редкими случаями тяжелой идиосинкразии к препарату.

Таблица 1. Основные фармакологические отличия ИАПФ

Препарат

Активный метаболит

SH -группа

Экскреция печень/почки

Длительность гемодинамических эффектов,ч

Каптоприл

/

6-12

Эналаприл

/

12-24

Лизиноприл

— /

до 24

Периндоприл

/

12-24

Рамиприл

/

12-24

Зофеноприл

/

12-24

Фозиноприл

/

12-24

   Фармакокинетика и фармакодинамика ИАПФ. В настоящее время известно более трех десятков ИАПФ (и ежегодно их число увеличивается), которые объединены в 3 группы:
1) содержащие SH-группу (каптоприл, алациприл, зофеноприл); 2) карбоксиалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, трандалоприл и др.); 3) содержащие фосфинильную группу (фозиноприл). Каждой из групп присущи свои особенности, связанные с отличиями фармакокинетики и фармакодинамики препаратов (табл. 1), что проявляется различиями в длительности и силе воздействия, выраженности побочных явлений, списке показаний и противопоказаний.
Таблица 2. Метаанализ 32 исследований ИАПФ у больных ХСН [2], р<0,001

Число больных Тяжесть ХСН Длительность Смертность, % Снижение риска смерти, %
7105 II-IV NYHA > 8 нед ИАПФ — 15,8 23 (от 12 до 39)
  Контроль — 21,9  

   Так, например, «эталонный» препарат каптоприл выделяется почками, что ограничивает его использование при нарушении их функции, требует как минимум 2-кратного применения (в тяжелых случаях — 3-4-разового), однако наличие SH-группы в молекуле обеспечивает дополнительное кардиопротективное, нефропротективное и оксидативное действие. Действие карбоксиалкилдипептидов осуществляется с участием активных метаболитов (кроме лизиноприла), что обеспечивает их более длительные эффекты (в том числе и побочные), но требует только 1-2-кратного приема в сутки. Необходимо отметить, что все исследования, в которых было зафиксировано положительное влияние на прогноз так называемых длительных ИАПФ, были выполнены в режиме 2-кратного назначения препаратов. Выделение препаратов этой группы из организма происходит главным образом с мочой, что также вынуждает к осторожному их применению при заболеваниях почек. Этого недостатка лишен фозиноприл, который при высокой активности блокады РААС имеет два механизма выведения — с мочой и через желудочно-кишечный тракт, причем при нарушении функции почек он преимущественно инактивируется печенью, а при печеночной недостаточности максимально активно выделяется почками.
Таблица 3. Зависимость эффекта ИАПФ от тяжести ХСН

Протокол

Препарат

ФК ХСН

Снижение риска смерти, %

Снижение риска ХСН, %

ИКК Москва

Каптоприл

III-IV

39 **

CONSENSUS

Эналаприл

III-IV

31 **

AIRE

Рамиприл

III

27 **

19 * ^

SAVE

Каптоприл

II-III

21 **

22 **

SOLVD treat.

Эналаприл

II

16 **

26 ** ^^

SOLVD prev.

Эналаприл

I

8 нд

37 **

Примечание: ^ -в работе AIRE представлен комбинированный показатель снижения риска смерти, повторного инфаркта, инсульта или развития тяжелой ХСН; ^^ — в работе SOLVD treat. представлен комбинированный показатель — смерть и/или вынужденная госпитализация из-за прогрессирующей ХСН; нд — недостоверно; * — p < 0,05; ** — p < 0,01.

   Механизм действия. Действие ИАПФ при сердечной недостаточности реализуется через комплекс механизмов.
Главные механизмы действия ИАПФ при ХСН
1. Ослабление нейрогуморальных вазоконстрикторного и антидиуретического звеньев и усиление вазодилатирующего компонента патогенеза ХСН
2. Расширение периферических сосудов, снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце
3. Снижение артериального давления и урежение ЧСС
4. Уменьшение дилатации камер сердца, регресс гипертрофии миокарда (замедление процесса ремоделирования сердца)
5. Увеличение сократительной способности миокарда и сердечного выброса, улучшение диастолического наполнения желудочков
6. Диуретическое и нефропротекторное действие, снижение клубочковой гипертензии
7. Предотвращение электролитного дисбаланса и антиаритмический эффект
8. Улучшение функции эндотелия и антиишемический эффект
В настоящее время выявляются все новые и новые положительные свойства ИАПФ, например, коронаролитическое и дезагрегационное действие, блокада пролиферации соединительно-тканной стромы миокарда, гипогликемическое действие и другие. Эти эффекты ИАПФ вызывают не только улучшение симптоматики, уменьшение одышки, увеличение переносимости нагрузок и, в конечном итоге, улучшение функционального класса ХСН, но и служат основной для улучшения течения заболевания, повышения качества жизни и, самое главное, улучшения прогноза больных с сердечной недостаточностью.
   ИАПФ у больных с клинически явной (симптоматической) сердечной недостаточностью. К концу 90-х годов в мире было завершено более 30 многоцентровых исследований по оценке влияния ИАПФ на смертность больных с умеренной или тяжелой (II-IV функциональный класс по NYHA) сердечной недостаточностью с общей численностью включенных более 7 тыс человек (табл. 2).
Таблица 4. Рандомизированные исследования ингибиторов АПФ в раннем постинфарктном периоде

Протокол

Препарат

Начало

Длительность

Риск смерти %

Абс.* %

p

CCS-1

13 634

Каптоприл

<36 ч

4 нед

-0,5

нд

GISSI-3

19 394

Лизиноприл

<24 ч

6 нед

0,88 (0,79-0,99)

-0,8

0,03

ISIS-4

58 050

Каптоприл

<24 ч

5 нед

0,93 (0,87-0,99)

-0,5

0,02

SMILE

1 556

Зофеноприл

<24 ч

1 год

0,71 (0,49-0,94)

-4

0,01

SAVE

2 231

Каптоприл

3-16 дней

3-5 лет

081 (0,68-0,97)

-5

0,02

AIRE

2 006

Рамиприл

3-10 дней

15 мес

0,73 (0,6-0,89)

-6

0,002

TRACE

1 749

Трандолаприл

3-7 дней

24-50 мес

0,78 (0,67-0,91)

-7,6

0,001

* Абсолютное снижение смертности

   Результаты этих исследований, проводившихся практически со всеми основными препаратами, однозначно свидетельствуют о положительном влиянии всех без исключения ИАПФ на прогноз больных ХСН: абсолютная смертность при их применении снижалась в среднем на 6,1%, а снижение относительного риска смерти составляло 12-39% (в среднем 23%).
Сопоставление результатов различных исследований позволило выявить важную закономерность: эффективность ИАПФ определяется скорее не тем, какой именно применяется препарат, а тяжестью состояния больного, и тем больше выражена, чем тяжелее декомпенсация (табл. 3).
Эта закономерность вытекает из нейрогуморальной природы сердечной недостаточности : при терминальных стадиях заболевания активность вазоконстрикторных нейрогормонов (ангиотензина II, вазопрессина, норадреналина) наиболее высока, что и предопределяет высокую прогностическую эффективность их блокаторов — ИАПФ у тяжелых больных.
Таблица 5. Влияние ИАПФ на внезапную смерть больных с ХСН

Протокол

Частота внезапной смерти

p

ИАПФ

без ИАПФ

препарат

%

препарат

%

CONSENSUS

Эналаприл

11,0

Плацебо

11,0

нд

SOLVD леч

Эналаприл

8,2

Плацебо

8,8

нд

SOLVD проф

Эналаприл

4,6

Плацебо

5,0

нд

MHFT

Каптоприл

12,9

Плацебо

11,8

нд

SAVE

Каптоприл

5,6

Плацебо

6,7

нд

SMILE

Зофеноприл

0,5

Плацебо

1,4

нд

TRACE

Трандалаприл

12,0

Плацебо

15,2

0,025

Hy-C

Каптоприл

7,0

Гидралазин

28,0

0,05

V-HeFT II

Эналаприл

37,0

ИСДН гидралазин

46,0

0,015

Всего  

11,0

 

14,9

 

   ИАПФ у больных с повреждением миокарда и асимптоматической сердечной недостаточностью. Если эффективность ИАПФ у больных с клинически явной ХСН хорошо доказана и не вызывает сомнений, то вопрос целесообразности применения этих препаратов у больных с поврежденной сердечной мышцей (например, перенесших инфаркт миокарда со снижением сократимости), но еще не имеющих клинических симптомов ХСН, однозначно не решен. В профилактической части исследования SOLVD у больных с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 35%, не сопровождающейся явлениями декомпенсации, применение эналаприла достоверно не влияло на прогноз: снижение риска смерти составило всего 8% и было недостоверным. Тем не менее эналаприл замедлял прогрессирование ХСН у этих больных и снижал риск вынужденных госпитализаций из-за ХСН на 37% (см. табл. 3).
   Такой эффект связан с тем, что, блокируя гиперактивность плазменных и, главным образом, тканевых компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, возникающую при малейшем повреждении сердечной мышцы, ИАПФ препятствуют появлению и прогрессированию структурных, а впоследствии и геометрических, и функциональных изменений сердечной мышцы (предупреждение и замедление ремоделирования ЛЖ).
Таким образом, хотя и нет статистически убедительных доказательств, что применение ИАПФ у асимптоматических больных снижает их смертность, очевидно, что эти препараты по крайней мере замедляют прогрессирование ХСН и увеличивают срок до появления первых симптомов декомпенсации.
Таблица 6. Результаты терапии с ИАПФ и без ИАПФ (в %) у больных с ХСН с сохраненной и сниженной функцией ЛЖ [3]

 

Сохраненная функция ЛЖ

Сниженная функция ЛЖ

 

ИАПФ

без ИАПФ

p

ИАПФ

без ИАПФ

p

Общая смертность

12

19

0,08

18

29

0,04

Смертность от ХСН

6

7

0,68

9

11

0,46

Госпитализация из-за ХСН

23

22

0,98

23

34

0,03

Дни до госпитализации

74-62

47-54

0,03

64-69

45-50

0,04

  ИАПФ у больных с инфарктом миокарда. Хорошо известно, что патологический процесс ремоделирования сердца стартует практически сразу после воздействия повреждающего агента, чаще всего — острой ишемии миокарда. Поэтому наиболее эффективное замедление (предупреждение) развития ХСН должно наблюдаться при условии раннего (с доклинических стадий) применения ИАПФ. Подтверждение этой теоретической концепции было получено в результате обследования более чем 100 тыс больных практически во всех работах с использованием ИАПФ в раннем постинфарктном периоде (табл. 4). Пионером этого направления явилось мегаисследование SAVE (1992) с каптоприлом, в которое был включен 2231 больной, перенесший острый инфаркт и с дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ < 40%), не сопровождающейся клинически выраженной сердечной недостаточностью. Результаты этого исследования впервые доказали, что добавление ИАПФ к традиционной терапии инфаркта не только достоверно снижало риск смерти (на 19%), но также существенно уменьшало риск развития сердечной недостаточности (на 37%) или необходимость госпитализации по поводу ХСН (на 22%).
Серьезным доводом в пользу раннего (24-36 ч) применения ИАПФ явились результаты трех неселективных исследований (GISSI-3 с лизиноприлом, ISIS-4 и CCS-1 с каптоприлом) с общим числом включенных в исследование более 91 тыс. больных с острым инфарктом миокарда. Очевидное положительное действие, выявленное в этих работах, послужило основанием для официальной рекомендации к применению каптоприла (а затем и других ИАПФ) при инфаркте миокарда, данной Американской ассоциацией кардиологов (ACC/AHA) в 1995 г.
Таким образом, один из основных механизмов благоприятного действия ИАПФ при повреждении сердца является предупреждение и замедление процесса ремоделирования желудочков и связанное с этим улучшение клинического состояния больных и их прогноза.
Другой возможный механизм снижения смертности больных с ХСН при применении ИАПФ — воздействие на нарушения ритма и снижение риска внезапной смерти.
   Влияние ИАПФ на нарушения ритма и внезапную смерть. Такие качества ИАПФ, как блокада катехоламинов, уменьшение гемодинамической перегрузки миокарда и снижение миокардиального стресса могут прямо или косвенно улучшать ситуацию с нарушениями ритма и аритмической смертью. Однако, несмотря на всю привлекательность такой теоретической концепции,
однозначного подтверждения антиаритмических свойств ИАПФ в ходе различных многоцентровых рандомизированных исследований получено не было (табл. 5).
Анализ результатов основных исследований показывает, что в 6 из 9 протоколов ИАПФ не имели достоверного превосходства над плацебо по влиянию на внезапную (аритмическую) смерть, т.е. не оказывали самостоятельного противоаритмического действия. В остальных трех исследованиях преимущество ИАПФ было достоверным, однако в двух из них ИАПФ сравнивались с гидралазином — мощным артериальным вазодилататором, который сам может оказывать проаритмическое действие.
Таким образом, можно считать, что ИАПФ не могут выполнять функцию антиаритмического препарата и не могут быть средством профилактики внезапной смерти больных с ХСН.
Тем не менее, суммарный результат всех протоколов обнадеживает: частота внезапной смерти в группе ИАПФ составляла в среднем 11,0% против 14,9% в группе сравнения. Общий положительный итог может быть связан с благоприятным воздействием ИАПФ на
обмен электролитов и снижением уровня симпатического влияния. Кроме того, уменьшение риска внезапной смерти возможно благодаря «стабилизирующему» влиянию ИАПФ на кардиомиоциты, что создаёт предпосылки для «естественного» снижения повышенной эктопической активности миокарда у больных с поврежденной сердечной мышцей.
ИАПФ у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией. Исследования последних лет показали, что у 1/3 больных симптомы сердечной недостаточности наблюдаются при сохраненной или незначительно сниженной систолической функции левого желудочка. Терапия в таких случаях, как правило, затруднена и ограничивается диуретиками, вазодилататорами или, в лучшем случае, антагонистами Са2 (при выраженных нарушениях диастолического расслабления). Несмотря на актуальность проблемы лечения этих больных, вопрос целесообразности применения у них ИАПФ практически не исследован, что связано с отсутствием специально спланированных многоцентровых рандомизированных исследований в этом направлении.
Наиболее близкие к этой теме данные представлены группой E.Philbin и T.Rocco по предварительным итогам продолжающегося исследования MISCHF, в котором оценивается качество помощи больным с ХСН (табл. 6).
Как и следовало ожидать, применение ИАПФ у больных с ХСН и сниженной функцией ЛЖ достоверно эффективнее, чем у больных с сохраненной систолической функцией, особенно в плане снижения общей смертности и частоты вынужденных госпитализаций из-за ХСН. Однако и при сохраненной систолической функции ЛЖ применение ИАПФ вполне уместно, поскольку позволяет продлить время до развития декомпенсации и вынужденной госпитализации (с 47 до 74 дней, p=0,03).
Таким образом, благодаря защитному влиянию и улучшению диастолического расслабления миокарда ИАПФ препятствуют прогрессированию сердечной недостаточности и могут стать одним из основных средств терапии больных с ХСН и сохраненной систолической функцией.
Заключение. За период с 1991 г. по настоящее время ИАПФ не только не утратили своих позиций «краеугольного камня терапии сердечной недостаточности», но и показали новые возможности в лечении больных с дисфункцией сердечной мышцы. Анализ основных контролируемых исследований с ИАПФ позволяет считать, что назначение этих препаратов целесообразно при всех стадиях ХСН и оправдано даже при левожелудочковой дисфункции, еще не сопровождающейся симптомами недостаточности кровообращения. Это особо актуально для больных с инфарктом миокарда, у которых ишемическое повреждение сердечной мышцы может не сразу осложниться сердечной недостаточностью. Улучшение выживаемости больных с ХСН ишемической и любой другой этиологии при применении ИАПФ обеспечивается уменьшением смертности, вызванной прогрессированием ХСН, и созданием предпосылок для улучшения ситуации с внезапной (аритмической) смертью. Новая область применения ИАПФ может быть найдена у пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией, у которых эти препараты препятствуют прогрессированию заболевания и продлевают период до возникновения декомпенсации.
Эра ИАПФ в лечении сердечной недостаточности продолжается.   

1 Это показание зарегистрировано FDA только для каптоприла.

Литература:

   1. Braunwald Е. ACE Inhibitors — A cornerstone of the treatment of heart failure. N Engl J Med 1991;25:351-3.
2. «ATLAS» of heart failure trials. A chronological review of ACE inhibitors in heart failure. ZENECA Pharmaceuticals 2323/March 1997.
3. Philbin Е, Rocco Т. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in heart failure with preserved left ventricular systolic
function. Am Heart J 1997;134:188-95.

.

Ингибиторы апф

Препараты этой группы оказывают сосудорасширяющее действие, тормозят выведение белка с мочой, оказывают мочегонный эффект (за счет того, что расширяют сосуды, в том числе и почек, и снижают количество альдостерона). Кроме того, они  уменьшают выведение калия почками.

Долгое время эта группа препаратов считалась «золотым стандартом» лечения гипертонии. Почему? Смотрите: сосуды расширены, сердцу работа облегчена, почки тоже счастливы.

А еще эти препараты помогали снизить смертность при инфаркте миокарда. Казалось бы, чего еще можно желать?

Основной побочный эффект, который  отмечают больные,  это сухой кашель.

Помимо этого, ингибиторы АПФ  вызывают гипотонию (в случае разового приема больших доз), могут провоцировать появление сыпи, потерю вкусовой чувствительности, импотенцию и снижение либидо, уменьшение содержания в крови лейкоцитов и, кроме того, они  гепатотоксичны.

В общем, список внушителен, и ингибиторы АПФ свое звание потеряли. Однако в России они по-прежнему относятся к первой линии лечения гипертонии.

Давайте разберем их подробнее.

Первый препарат,  наиболее старый из всей группы, каптоприл,  известный  под названием КАПОТЕН.

Его рекомендуется принимать до еды, так как пища угнетает его всасывание. Это один из быстродействующих иАПФ. Его действие развивается при приеме внутрь через 30 минут – 1 час, при сублингвальном приеме – через 15-30 минут. Поэтому препарат может применяться как средство скорой помощи при гипертоническом кризе. При этом важно помнить, что за один раз можно принять не больше двух таблеток, в сутки не больше шести.

Препарат противопоказан беременным, кормящим, лицам младше 18 лет, людям с почечной недостаточностью, сужением просвета обеих почечных артерий.

Из побочных эффектов – сухость слизистых, сухой кашель, повышение активности печеночных трансаминаз,  головная боль, головокружение, могут быть аллергические реакции.

Второй препарат  — самый продаваемый иАПФ  Эналаприл, известный под названиями ЭНАП, ЭНАМ, БЕРЛИПРИЛ, РЕНИТЕК и др.

Препарат является пролекарством, то есть при приеме внутрь Эналаприла малеат превращается в печени в активное вещество Эналаприлат.  Помимо ингибирования АПФ, он оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает почечный кровоток, нормализует уровень холестерина в плазме, уменьшает потерю ионов калия, вызванную диуретиками.

Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата. Он начинает действовать через час после приема внутрь, длительность действия — от 12 до 24 часов, это  зависит от дозировки.

Противопоказан лицам до 18, беременным и кормящим, а также при повышенной  чувствительности к иАПФ.

Следующий препарат  — лизиноприл, или ДИРОТОН.

Главная особенность его – он практически не подвергается метаболизму в печени, поэтому значительно реже, чем остальные иАПФ, вызывает сухость слизистых и провоцирует сухой кашель.

Также немаловажный плюс препарата и то, что та его часть, которая связалась с АПФ, выводится крайне медленно, что позволяет использовать его один раз в сутки. Препарат уменьшает потерю белка с мочой.

Противопоказан лицам до 18, беременным и кормящим.

Поговорим теперь о Периндоприле, известном как ПРЕСТАРИУМ, ПРЕСТАРИУМ А и ПЕРИНЕВА.

Престариум и Перинева выпускаются по 4 и 8 мг, а вот Престариум А по 5 и 10 мг.  Как оказалось, в Престариуме А содержится периндоприла аргинин, а в Периневе и Престариуме  — периндоприла эрбумин.  Сравнивая особенности фармакокинетики, понял такую вещь.

Вторая немаловажная черта – периндоприл имеет длительный период полувыведения, эффективность его сохраняется в течение 36 часов.  А стойкий эффект развивается уже в течение 4-5 дней.  Для сравнения у лизиноприла – за 2-3 недели, у эналаприла – за месяц.

Третья особенность препарата – он оказывает антиагрегантное действие, механизм его сложен и связан с образованием простациклина – соединения, уменьшающего способность тромбоцитов к склеиванию между собой и прилипанию к сосудистой стенке.

В свете этого показания к применению препарата шире. Помимо гипертонической болезни, он показан при хронической сердечной недостаточности, стабильной ишемической болезни сердца, для уменьшения  риска сердечно-сосудистой катастрофы, профилактики повторного инсульта у пациентов, перенесших сосудистые заболевания головного мозга.

Остальные препараты этой группы схожи между собой, отличаются лишь время начала действия и период полувыведения. Поэтому рассматривать отдельно их не буду.

И в заключении сегодняшнего разговора одно очень важное предупреждение:

Все препараты этой группы снижают выведение калия, и дополнительный прием калийсодержащих препаратов, таких как Аспаркам или Панангин без контроля содержания калия в крови может привести к гиперкалиемии, которая, в свою очередь, может вызвать нарушения сердечного ритма, и, не дай Бог,  остановку сердца. 


Спасибо, Антон!

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицинский взгляд на еду
Adblock
detector