Истинная полицитемия (болезнь Вакеза): что это такое, симптомы. лечение, прогноз

Диагноз

Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клин, картины и данных лаб. исследований — анализа крови и гистол, исследования костного мозга. При гистол, исследовании костного мозга, полученного методом трепанобиопсии (см.), выявляют характерную гиперплазию всех трех ростков с выраженным мегакариоцитозом и уменьшением количества жировых клеток.

Дифференциальную диагностику проводят с симптоматическими (вторичными) эритроцитозами (см.), при к-рых наблюдается усиленный эритроцитопоэз без характерной трехростковой гиперплазии костного мозга; с миелопролиферативными заболеваниями, напр. первичным миелофиброзом (см.

Остеомиелофиброз), при к-ром плетора кратковременна, превалируют спленомегалия, изменения лейкоцитарной формулы, нормобластоз в крови, разрастания фиброзной ткани. П. дифференцируют также с первичной тромбоцитемией (см.), характеризующейся кровотечениями, тромбозами и повышенным количеством тромбоцитов (2 000 000—5 000 000 в 1 мкл); с хрон, миелолейкозом, при к-ром выявляется Ph’-хромосома в клетках костного мозга и преобладает гранулоцитарный росток с нарушенным созреванием клеток (см. Лейкозы).

Диагностика

Эритремия диагностируется на основании:

  • Анализа жалоб, анамнеза заболевания и семейного анамнеза, в процессе которого врач уточняет, когда появились симптомы заболевания, какие хронические заболевания есть у пациента, был ли контакт с токсическими веществами и т.д.
  • Данных физикального осмотра, при котором обращается внимание на цвет кожных покровов. В процессе пальпации и при помощи перкуссии (простукивания) определяются размеры печени и селезенки, также измеряется пульс и артериальное давление (может быть повышенным).
  • Анализа крови, при котором определяется количество эритроцитов (норма 4,0-5,5х109г/л), лейкоцитов (может быть нормальным, повышенным или сниженным), тромбоцитов (на начальном этапе не отклоняется от нормы, затем наблюдается повышение уровня, а затем снижение), уровень гемоглобина, цветной показатель (обычно выявляется норма — 0,86-1,05). СОЭ (скорость оседания эритроцитов) в большинстве случаев снижена.
  • Анализа мочи, который позволяет выявить сопутствующие заболевания или наличие почечного кровотечения.
  • Биохимического анализа крови, позволяющего выявить характерный для многих случаев заболевания повышенный уровень мочевой кислоты. Для выявления сопутствующего заболеванию поражения органов определяется также уровень холестерина, глюкозы и др.
  • Данных исследования костного мозга, которое проводится при помощи пункции в области грудины и позволяет выявить повышенное образование эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, а также образование в костном мозге рубцовой ткани.
  • Данных трепанобиопсии, которые наиболее полно отражают состояние костного мозга. Для исследования при помощи специального прибора трепана из крыла подвздошной кости берется столбик костного мозга вместе с костью и надкостницей.

Проводятся также коагулограмма, исследования обмена железа и определяется уровень эритропоэтина в сыворотке крови.

Поскольку хроническая эритремия сопровождается увеличением печени и селезенки, проводится УЗИ внутренних органов. При помощи УЗИ выявляется также наличие кровоизлияний.

Чтобы оценить распространенность опухолевого процесса, проводится СКТ (спиральная компьютерная томография) и МРТ (магнитно-резонансная томография).

Для выявления генетических аномалий проводится молекулярно-генетическое исследование периферической крови.

Клиническая картина

Условно ряд исследователей выделяет три стадии П. Первая (начальная) стадия характеризуется умеренным увеличением объема циркулирующей крови (см. Плетора) с нормальным количеством лейкоцитов, тромбоцитов и с очаговой гиперплазией красного костного мозга;

вторая А (развернутая, без миелоидной метаплазии селезенки) — выраженной плеторой, умеренной гепато- и спленомегалией, панцитозом; вторая Б (развернутая, с миелоидной метаплазией селезенки) — панцитозом со сдвигом лейкоцитарной формулы (см.) влево и выраженной гепато- и спленомегалией; третья стадия (терминальная, анемическая) характеризуется выраженной анемией, исходом в миелофиброз, реже в острый лейкоз или хрон, миелолейкоз.

Заболевание начинается обычно медленно и незаметно. Больные жалуются на утомляемость, головные боли, головокружение, боли в области сердца, в костях, кожный зуд, чувство жара, похудание. Для больных П. характерна красно-цианотичная окраска кожи и видимых слизистых оболочек; резкая краснота мягкого неба, контрастирующая с бледной окраской твердого неба (симптом Купермана).

Сосуды склер обычно инъецированы (симптом «кроличьих глаз»). На щеках и кончике носа часто образуются телеангиэктазии (см.). Второй по частоте симптом П.— спленомегалия — выявляется, по данным А. В. Демидовой (1965), у 78,5% больных и обусловлен повышенным депонированием и секвестрацией форменных элементов крови, участием селезенки в миелопролиферативном процессе, а также иногда внутрипеченочной и внепеченочной (тромботической) портальной гипертонией.

Увеличение печени наблюдается у 68% больных в связи с повышенным кровенаполнением и разрастанием соединительной ткани (вплоть до развития цирроза печени) вследствие застоя крови. Распад увеличенного количества эритроцитов и плейохромия желчи (повышенное содержание желчных пигментов) могут привести к осложнению — желчнокаменной болезни (см.).

У многих больных развивается плеторическая артериальная гипертензия с увеличением преимущественно систолического и в меньшей степени диастолического давления. Увеличение массы циркулирующей крови и повышение АД приводят к повышению нагрузки на сердечнососудистую систему, однако сердечная недостаточность для П. не свойственна, за исключением случаев коронаротромбоза.

Органы дыхания при П. поражаются сравнительно редко. Отмечается склонность к заболеваниям, связанным с замедлением тока крови в сосудах легких, напр, к бронхитам. Переполнение кровью органов брюшной полости нарушает трофику слизистой оболочки жел.-киш. тракта, что может привести к ее изъязвлению; язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, по данным А. В. Демидовой (1965), выявляются у 14% больных П.

Нарушения со стороны ц. н. с. обусловлены замедлением тока крови, а также тромбозами (см.) или мелкоточечными и крупноочаговыми кровоизлияниями в вещество мозга.

Для П. характерно увеличение содержания гемоглобина в пределах 180—200 г/л и количества эритроцитов до 6—8*1012 в 1 л с показателем гематокрита 60—70% и выше (см. Гематокритное число). Достоверным признаком заболевания является увеличение массы циркулирующих эритроцитов до 32—36 мл/кг и выше, что приводит к замедлению РОЭ до 1—3 мм/час и повышению вязкости крови.

Количество лейкоцитов обычно колеблется от 9000 до 15 000 в 1 мкл, отмечается нейтрофилез (нейтрофилы содержат повышенное количество щелочной фосфатазы) и палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы. У большинства больных выявляется тромбоцитоз от 400 000 до 1 000 000 в 1 мкл и выше.

У 25— 30% больных длительное время количество лейкоцитов и тромбоцитов не изменяется. При развитии миелоидной метаплазии селезенки наблюдается полихромазия (см.), анизо- и пойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов (см.), нормобластов. В миелограмме (см.) — уменьшение лейкоэритробластического индекса, увеличение количества мегакариоцитов.

При П. могут наблюдаться периоды, характеризующиеся спокойным течением (клинико-гематологическая компенсация после лечения), и периоды с выраженными клин, проявлениями (эритремические кризы).

У больных П. почти постоянно обнаруживается альбуминурия (см. Протеинурия), иногда гематурия (см.), что связано, как правило, с инфарктами почек (тромбозами почечных артерий). При П., как и при других миелопролиферативных заболеваниях, может развиться почечнокаменная болезнь, в основе к-рой лежит нарушение пуринового обмена (см.

П., как правило, протекает с исходом во вторичный миелофиброз, что сопровождается исчезновением внешних признаков заболевания, прогрессирующим увеличением селезенки, анемией, нарастанием лейкоцитоза со сдвигом формулы крови влево, нормобластозом и качественными изменениями эритроцитов; реже отмечают исход в острый лейкоз и в хрон, миелолейкоз.

Среди осложнений большое место занимает сосудистая патология — тромбозы вен конечностей, венечных (коронарных) и мозговых сосудов, склонность к кровотечениям, которые могут возникать спонтанно или (чаще всего) после любых, даже малых, оперативных вмешательств, напр, экстракции зубов. При П. часто наблюдаются своеобразные функциональные сосудистые осложнения — эритромелалгия (см.) и акропарестезия (см.

Лечение

Лечение, как правило, комплексное. Для уменьшения массы эритроцитов назначают кровопускания (см.) и различные цитостатические средства (см.), направленные на подавление активности костного мозга. Показанием к кровопусканию как самостоятельному средству лечения является плетора (гемоглобин выше 180 г/л и показатель гематокрита выше 55%) без высокого лейкоцитоза и тромбоцитоза, а также юношеский возраст больных.

Их повторяют через 1—2 дня, пока не нормализуется количество гемоглобина или показатель гематокрита. Длительное применение кровопусканий может вызвать дефицит железа, в таких случаях их прекращают и назначают препараты железа; при развитии реактивного тромбоцитоза рекомендуют дезагреганты (ацетилсалициловая к-та по 0,5 г или трентал по 200— 300 мг в сутки).

Для получения более быстрого эффекта сочетают кровопускания с цитостатическими средствами, которые назначают больным, как правило, в пожилом возрасте (старше 50 лет) при наличии панцитоза, спленомегалии и кожного зуда. Наиболее эффективным является миелосан, который применяют по 4—6 мг в сутки, на курс 250—300 мг; по мере снижения лейкоцитов и тромбоцитов суточную дозу уменьшают.

Продолжительность курса лечения 2—3 мес. Такой курс позволяет осуществлять контроль за реакцией кроветворения и дает возможность избежать передозировки. Имифос назначают по 50 мг в сутки, на курс 450—550 мг. Препарат обладает выраженным лей-копеническим и особенно тромбоци-топеническим эффектом.

Миелобро-мол показан при высоком лейкоцитозе и спленомегалии по 250 мг в сутки, на курс 7,5—10 г. Хлорбутин (суточная доза 10 мг, на курс 400— 500 мг) используют при низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов. Оценку действия цитостатических препаратов при П. проводят через 2—3 мес. после начала лечения (соответственно продолжительности жизни эритроцитов).

При исходе П. во вторичный миелофиброз с появлением анемии назначают андрогены или анаболические гормоны, переливания эритроцитной массы (см.). Гемолитический характер анемии является показанием для применения стероидных гормонов. В редких случаях рекомендуют спленэктомию (см.).

При наличии осложнений проводят симптоматическое лечение: при тромбозах назначают гепарин; при эрит-ромелалгии — ацетилсалициловую к-ту или метиндол (индометацин); при мочекислом диатезе — милурит (аллопуринол), обильное питье щелочных вод; при кожном зуде — антигистаминные препараты (димедрол, диазолин, пипольфен).

Целесообразно ограничение пищи, богатой железом, белками и холестерином. Сан.-кур. лечение в период ремиссии не противопоказано (без изменения климатической полосы). Категорически противопоказана физиотерапия.

В связи с появлением эффективных цитостатических лекарственных средств лучевая терапия при П. имеет ограниченное значение, что обусловлено учащением острых лейкозов после ее применения.

Показанием к назначению лучевой терапии является пожилой возраст (старше 50 лет), развернутая стадия заболевания, протекающего с панцитозом и спленомегалией, отсутствие эффекта от кровопусканий и цитостатической терапии. Противопоказанием служат юношеский и детородный возраст, начальная, а также терминальная (анемическая) стадии болезни с лейкоцито- и (или) тромбоцитопенией, наличием свежих сосудистых тромбозов, острого гепатита.

Основным средством лучевой терапии является радиоактивный фосфор, который применяют в виде водного р-ра двузамещенного фосфата натрия. Существует два способа лечения: однократное введение 32Р в вену в количестве 3—5 мкюри и прием внутрь 1—2 мкюри каждые 4—10 дней, на курс 6—8 мкюри.

При выборе дозы учитывают вес больного, картину крови и тяжесть заболевания. Улучшение самочувствия обычно наблюдается на 3—4-й нед. лечения. Клинико-гематологическая ремиссия наступает через 2—4 мес. При отсутствии терапевтического эффекта проводят дополнительное лечение. При рецидивах лечение повторяют.

При формах, резистентных к 32Р, и наличии противопоказаний к химиотерапии можно использовать дистанционную лучевую терапию. Больных подвергают тотальному или субтотальному облучению в разовой очаговой дозе 20—25 рад (0,2— 0,25 Гр), при этом суммарная доза в отдельных участках скелета, подведенная за 5—6 сеансов, не должна превышать 150 рад (1,5 Гр).

Общие сведения

Истинная полицитемия впервые была описана в 1892 г. французским терапевтом и кардиологом Вакезом (Vaquez). Вакез предположил, что выявившиеся у его пациента гепатоспленомегалия и эритроцитоз возникли в результате усиленной пролиферации гемопоэтических клеток, и выделил эритремию в отдельную нозологическую форму.

В 1903 году В. Ослер для описания больных со спленомегалией (увеличением селезенки) и выраженным эритроцитозом использовал термин «болезнь Вакеза» и дал подробное описание заболевания.

Тюрк (W. Turk) в 1902—1904 годы предположил, что при этом заболевании нарушение кроветворения носит гиперпластический характер, и назвал заболевание эритремией по аналогии с лейкемией.

Клональную неопластическую природу миелопролиферации, которая наблюдается при полицитемии, доказал в 1980 г. Фиалков (P. J. Fialkov). Он обнаружил в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах один тип фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Кроме того, оба типа этого фермента были выявлены в лимфоцитах двух гетерозиготных по этому ферменту больных.

В 1980 году ряду исследователей удалось отделить от нормальных клеток неопластический клон. Экспериментально было доказано, что при полицитемии образуется популяция эритроидных коммитированных предшественников, которые обладают патологически высокой чувствительностью даже к небольшому количеству эритропоэтина (гормона почек). Согласно предположению ученых, это способствует повышенному образованию эритроцитов при истинной полицитемии.

В 1981 году Л. Д. Сидорова и соавторы провели исследования, которые позволили обнаружить качественные и количественные изменения в тромбоцитарном звене гемостаза, играющие основную роль в развитии геморрагических и тромботических осложнений при полицитемии.

Истинная полицитемия выявляется преимущественно у пожилых людей, но может наблюдаться и у молодежи, и у детей. У лиц молодого возраста заболевание протекает в более тяжелой форме. Средний возраст больных варьируется от 50 до 70 лет. Средний возраст впервые заболевших постепенно увеличивается (в 1912 г.

Эритремия несколько реже наблюдается у женщин, чем у мужчин (1: 1,2-1,5).

Это самая распространенная болезнь в группе хронических миелопролиферативных заболеваний. Встречается довольно редко – по разным данным от 5 до 29 случаев на 100000 населения.

Существуют единичные данные о влиянии расовых факторов (выше среднего среди евреев и ниже среднего у представителей негроидной расы), однако на данный момент это предположение не подтверждено.

Патогенез

Патогенез истинной полицитемии связан с нарушением процесса кроветворения (гемопоэза) на уровне клетки-предшественницы. Гемопоэз приобретает характерную для опухоли неограниченную пролиферацию клетки-предшественницы, потомки которой образуют специализированный фенотип во всех ростках кроветворения.

Истинная полицитемия характеризуется образованием эритроидных колоний при отсутствии экзогенного эритропоэтина (возникновение эндогенных эритропоэтин-независимых колоний – признак, позволяющий отличить эритремию от вторичного эритроцитоза).

Образование эритроидных колоний свидетельствует о нарушении процесса реализации регуляторных сигналов, которые миелоидная клетка получает из внешней среды.

Основой патогенеза истинной полицитемии являются дефекты генов, кодирующих белки, которые отвечают за поддержание миелопоэза в рамках нормы.

Снижение концентрации в крови кислорода вызывает реакцию интерстициальных клеток почек, синтезирующих эритропоэтин. Процесс, происходящий в интерстициальных клетках, касается работы многих генов. Основная регуляция данного процесса осуществляется при помощи фактора-1 (HIF-1), который является состоящим из двух субъединиц (HIF-1alpha и HIF-1beta) гетеродимерным белком.

Если концентрация кислорода в крови находится в границах нормы, остатки пролина (гетероциклической аминокислоты свободно существующей молекулы HIF-1) гидроксилируются под воздействием регуляторного фермента PHD2 (молекулярного сенсора кислорода). Благодаря гидроксилированию субъединица HIF-1 приобретает способность связываться с белком VHL, обеспечивающим профилактику опухолей.

Белок VHL образует комплекс с рядом белков E3-убиквитин-лигаз, которые после образования ковалентных связей с другими белками направляются в протеасому и там разрушаются.

При гипоксии гидроксилирование молекулы HIF-1 не происходит, субъединицы этого белка объединяются и образуют гетеродимерный белок HIF-1, направляющийся из цитоплазмы в ядро. Попавший в ядро белок связывается в промоторных областях генов с особыми последовательностями ДНК (преобразование генов в белок или РНК индуцируется гипоксией). В результате данных преобразований интерстициальными клетками почек в кровеносное русло выделяется эритропоэтин.

Клетками-предшественницами миелопоэза заложенная в них генетическая программа осуществляется в результате стимулирующего воздействия цитокинов (эти небольшие пептидные управляющие (сигнальные) молекулы связываются с соответствующими рецепторами на поверхности клеток-предшественниц).

При связывании эритропоэтина с рецептором эритропоэтина EPO-R происходит димеризация данного рецептора, которая активирует связанную с внутриклеточными доменами EPO-R Jak2 — киназу.

Киназа Jak2 отвечает за передачу сигнала от эритропоэтина, тромбопоэтина и G-CSF (является колониестимулирующим фактором гранулоцитов).

Благодаря активации Jak2-киназы происходит фосфолирование ряда цитоплазматических белков-мишеней, которые включают адапторные белки семейства STAT.

Эритремия была выявлена у 30 % больных с конститутивной активацией гена STAT3.

Также при эритремии в некоторых случаях выявляется сниженный уровень экспрессии рецептора тромбопоэтина MPL, который носит компенсаторный характер. Снижение экспрессии MPL является вторичным и вызывается генетическим дефектом, ответственным за развитие истинной полицитемии.

Снижение деградации и повышение уровня фактора HIF-1 вызывается дефектами гена VHL (так, представителям населения Чувашии свойственна гомозиготная мутация 598C>T данного гена).

Истинная полицитемия может быть вызвана аномалиями 9 хромосомы, но чаще всего наблюдается делеция длинного плеча 20 хромосомы.

В 2005 г. выявили точечную мутацию 14 экзона гена Jak2-киназы (мутация JAK2V617F), которая вызывает замену аминокислоты валин фенилаланином в псевдокиназном домене JH2 белка JAK2 в 617 положении.

Мутация JAK2V617F в клетках-предшественниках гемопоэза при эритремии представлена в гомозиготной форме (на образование гомозиготной формы влияет митотическая рекомбинация и дупликация мутантного аллеля).

При активности JAK2V617F и STAT5 происходит увеличение уровня активных форм кислорода, в результате чего наблюдается переход клеточного цикла из фазы G1 в S. Адапторный белок STAT5 и активные формы кислорода передают регуляторный сигнал от JAK2V617F генам циклина D2 и p27kip, что вызывает ускоренный переход клеточного цикла из фазы G1 в S. В результате усиливается пролиферация эритроидных клеток, которые несут мутантную форму гена JAK2.

У JAK2V617F-положительных больных данная мутация выявляется в миелоидных клетках, в B- и T- лимфоцитах и клетках натуральных киллеров, что доказывает пролиферативное преимущество дефектных клеток по сравнению с нормой.

Истинная полицитемия в большинстве случаев характеризуется достаточно низким соотношением мутантного и нормального аллеля в зрелых миелоидных клетках и ранних предшественниках. При наличии клонального доминирования у больных наблюдается более тяжелая клиническая картина по сравнению с больными без данного дефекта.

Патологическая анатомия

При вскрытии умерших от П. в развернутой стадии болезни наиболее характерными признаками являются выраженное полнокровие органов и тканей, резкая гиперплазия красного костного мозга (см.), увеличение селезенки (см. Спленомегалия), печени (см.).

Кожа, особенно лица, слизистые оболочки имеют красно-цианотичную окраску. Нередко наблюдается пигментация кожи нижних конечностей, трофические язвы голеней. Красный костный мозг плоских костей сочный, красно-вишневого цвета, в трубчатых костях желтый костный мозг замещен красным.

Размеры и масса селезенки и печени, как правило, значительно увеличены. Ткань селезенки на разрезе темнокрасного цвета, со стертым рисунком, нередко содержит свежие и старые инфаркты. Возможна гипертрофия миокарда, гл. обр. левого желудочка. Иногда на слизистой оболочке желудка, двенадцатиперстной кишки наблюдаются множественные изъязвления.

Нередко обнаруживают свежие и организованные тромбы в крупных и мелких сосудах нижних конечностей, брюшной полости, сердца, головного мозга и других органов. Наряду с этим могут отмечаться кровоизлияния в кожу, слизистые и серозные оболочки, ткань различных органов.

Рис. 4. Микропрепарат костного мозга грудины при полицитемни (трепанобиопспя): 1 — остатки жировых клеток, 2 — скопление мегакариоцитов, 3 — костные балки; окраска гематоксилин-эозином; х 100. Рис. 2. Микропрепарат костного мозга при полицитемии (трепанобиопсии): 1 — синусы резко расширены, заполнены эритроцитами, 2 — видны скопления ядерных клеток красного ряда, гранулоцитов, 3 — атипичные Мегакариоциты; окраска гематоксилин-эозином; х 150. Рис. 6. Микропрепарат костного мозга при полицитемии (трепанобиопспя): 1 — полиморфизм ядер и цитоплазмы мегакариоцитов; 2 — гиперплазия ядерных клеток эритроидного ряда, 3 — гиперплазия гранулоцитов; окраска гематоксилин-эозином; х 400. Рис. 7. Микропрепарат костного мозга при полицитемии в стадии вторичного миелофиброза (трепанобиопспя): 1 — разрастания аргентофильных волокон стромы, 2 — костная балка на фоне гиперплазии костного мозга; окраска по методу Тибора — Папа; X 400. Рис. 8. Микропрепарат печени при полицитемии: 1 — скопления клеток эритроидного ряда, 2 — Мегакариоциты, 3 — гепатоциты с дистрофическими изменениями; окраска гематоксилин-эозином; X 400. Рис. 9. Микропрепарат ветви бедренной вены при полицитемии: стрелкой указаны тромботические массы в просвете вены; окраска гематоксилин-эозином; х 150.

Рис. 4. Микропрепарат костного мозга грудины при полицитемни (трепанобиопспя): 1 — остатки жировых клеток, 2 — скопление мегакариоцитов, 3 — костные балки; окраска гематоксилин-эозином; х 100. Рис. 2. Микропрепарат костного мозга при полицитемии (трепанобиопсии): 1 — синусы резко расширены, заполнены эритроцитами, 2 — видны скопления ядерных клеток красного ряда, гранулоцитов, 3 — атипичные Мегакариоциты; окраска гематоксилин-эозином; х 150. Рис. 6. Микропрепарат костного мозга при полицитемии (трепанобиопспя): 1 — полиморфизм ядер и цитоплазмы мегакариоцитов; 2 — гиперплазия ядерных клеток эритроидного ряда, 3 — гиперплазия гранулоцитов; окраска гематоксилин-эозином; х 400. Рис. 7. Микропрепарат костного мозга при полицитемии в стадии вторичного миелофиброза (трепанобиопспя): 1 — разрастания аргентофильных волокон стромы, 2 — костная балка на фоне гиперплазии костного мозга; окраска по методу Тибора — Папа; X 400. Рис. 8. Микропрепарат печени при полицитемии: 1 — скопления клеток эритроидного ряда, 2 — Мегакариоциты, 3 — гепатоциты с дистрофическими изменениями; окраска гематоксилин-эозином; X 400. Рис. 9. Микропрепарат ветви бедренной вены при полицитемии: стрелкой указаны тромботические массы в просвете вены; окраска гематоксилин-эозином; х 150.

Микроскопически для П. характерна трехростковая гиперплазия костного мозга разной степени в зависимости от продолжительности и стадии заболевания. В развернутой стадии болезни в красном костном мозге определяется значительное увеличение количества ядерных форм эритроидного ряда, мегакариоцитов, гранулоцитов на разных стадиях созревания в сочетании с уменьшением жировых клеток, вплоть до полного их исчезновения (цветн. рис. 4).

Синусы заметно расширены, заполнены кровью (цветн. рис. 5). Мегакариоциты отличаются выраженным полиморфизмом, наличием незрелых форм, часто располагаются в виде скоплений (цветн. рис. 6). Среди гранулоцитов нередко много эозинофилов. При небольшой длительности заболевания гиперплазия красного костного мозга, в частности мегакариоцитоз, выражена умеренно, желтый костный мозг частично сохранен.

При П. нередко отмечают развитие вторичного миелофиброза, ранним признаком к-рого является очаговое или диффузное увеличение количества аргентофильных волокон стромы на фоне выраженной гиперплазии костного мозга, что обнаруживается с помощью трепанобиопсии при импрегнации срезов солями серебра.

В селезенке и печени в развернутой стадии П. и при исходе в миелофиброз обнаруживают резкое полнокровие, фиброзные изменения, выраженные в различной степени, и очаги трехросткового кроветворения с преобладанием клеток эритроцитопоэза (цветн. рис. 8), которые могут наблюдаться и в других органах, напр, в лимф, узлах, почках.

Основными причинами смерти больных П. являются сосудистые осложнения — тромбоз (цветн. рис. 9), тромбоэмболии (см.), кровоизлияния (см.), обусловливающие глубокие нарушения кровообращения и развитие инфарктов жизненно важных органов. При трансформации П. в лейкоз выявляют морфол. изменения, типичные для этой группы заболеваний (см. Лейкозы).

Причины

Истинная полицитемия вызвана злокачественным изменением генетического материала (ДНК) в пределах одной клетки костного мозга (клональное расстройство). Костный мозг — это мягкий, губчатый материал, который находится внутри кости, где происходит образование большинства клеток крови. Основная причина, по которой происходит это злокачественное изменение, неизвестна.

Это изменение приобретается в том смысле, что оно происходит после зачатия и не наследуется. Исследователи определили, что примерно у 90 процентов людей с истинной полицитемией есть вариации в гене JAK2. Гены предоставляют инструкции для создания белков, которые играют важную роль во многих функциях организма.

Кроме того, у некоторых пациентов с болезнью Вакеза были обнаружены дополнительные мутации в гене кальретикулина (CALR) и в других генах. Эти мутации приводят к устойчивой активации киназы JAK2, которая вызывает избыточную выработку эритроцитов.

В некоторых случаях селезенка и печень также начинают вырабатывать клетки крови. В конечном итоге у небольшой доли пациентов в костном мозге развивается миелофиброз с рубцовой тканью, и снижается его способность к выработке клеток крови.

Причины развития

Причины, вызывающие истинную полицитемию, окончательно не установлены. В настоящее время не существует единой теории, которая бы объясняла возникновение гемобластозов (опухолей крови), к которым относится данное заболевание.

На основании эпидемиологических наблюдений была выдвинута теория о связи эритремии с трансформацией стволовых клеток, которая происходит под влиянием генных мутаций.

Установлено, что у большинства больных имеется мутация синтезирующегося в печени фермента Янус-киназа-тирозинкиназы, которая участвует в транскрипции тех или иных генов путем фосфорилирования множества тирозинов в цитоплазматической части рецепторов.

Наиболее часто встречается открытая в 2005 г. мутация в 14 экзоне JAK2V617F (выявляется в 96 % от всех случаев заболевания). В 2 % случаев мутация затрагивает 12 экзон гена JAK2.

У больных истинной полицитемией выявляются также:

  • В отдельных случаях мутации в гене рецептора тромбопоэтина MPL. Эти мутации имеют вторичное происхождение и не являются строго специфичными для данного заболевания. Выявляются у людей пожилого возраста (преимущественно у женщин) с низким уровнем гемоглобина и тромбоцитов.
  • Утрата функции гена LNK белка SH2B3, который снижает активность гена JAK2.

Для пожилых пациентов с высокой аллельной нагрузкой JAK2V617F характерен повышенный уровень гемоглобина, лейкоцитоз и тромбоцитопения.

При мутации гена JAK2 в 12 экзоне эритремия сопровождается субнормальным уровнем в сыворотке крови гормона эритропоэтина. Больные с данной мутацией отличаются более молодым возрастом.При истинной полицитемии часто выявляются также мутации TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др., однако их патогенетическая значимость пока не изучена.

Различий в выживаемости пациентов с разными видами мутации не выявлено.

В результате молекулярно-генетических нарушений происходит активация JAK-STAT сигнального пути, которая проявляется пролиферацией (выработкой клеток) миелоидного ростка. При этом повышается пролиферация и увеличение числа эритроцитов в периферической крови (возможно также увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов).

Выявленные мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Существует также гипотеза, согласно которой причиной эритремии могут быть вирусы (выявлено 15 видов таких вирусов), которые при наличии предрасполагающих факторов и ослаблении иммунитета проникают в незрелые клетки костного мозга или лимфоузлы. Пораженные вирусом клетки начинают вместо созревания активно делиться, запуская таким образом патологический процесс.

К провоцирующим заболевание факторам относят:

  • рентгеновское облучение, ионизирующую радиацию;
  • краски, лаки и другие токсичные вещества, проникающие в организм человека;
  • длительное применение в лечебных целях некоторых лекарственных препаратов (соли золота при ревматоидном артрите и др.);
  • вирусную и кишечную инфекцию, туберкулез;
  • хирургические вмешательства;
  • стрессовые ситуации.

Вторичная эритремия развивается под влиянием благоприятствующих факторов при:

  • высоком врожденном сродстве гемоглобина к кислороду;
  • низком уровне 2,3-дифосфоглицерата;
  • автономной продукции эритропоэтина;
  • артериальной гипоксемии физиологического и патологического характера («синих» пороках сердца, курении, адаптации к условиям высокогорья и хронических заболеваниях легких);
  • заболеваниях почек (кистозных поражениях, гидронефрозе, стенозе почечных артерий и диффузных заболеваниях почечной паренхимы);
  • наличии опухолей (возможно влияние карциномы бронхов, гемангиобластомы мозжечка, фибромы матки);
  • эндокринных заболеваниях, связанных с опухолями надпочечников;
  • заболеваниях печени (циррозе, гепатите, гепатоме, синдроме Бадда-Киари);
  • туберкулезе.

Прогноз

Прогноз для жизни без лечения неблагоприятный. Цитостатические средства могут продлить жизнь больных на 20 лет и более. Средняя выживаемость больных при лечении цитостатическими средствами составляет 11—15 лет. Основную опасность для жизни больного представляют сосудистые осложнения.

Диспансерное наблюдение за больными П. (постоянный контроль за кровью, своевременное проведение курсов цитопатической терапии) значительно снижает опасность сосудистых осложнений. Рациональное трудоустройство (освобождение от тяжелых физических нагрузок, подъемов на большую высоту, работы в загазованных помещениях, горячих цехах) создает предпосылки для длительной трудоспособности лиц, страдающих полицитемией.

См. также Миелопролиферативные заболевания.

Библиография: Абрамов М. Г., Демидова А. В. и Ханджян К. Г. Морфологическая характеристика костного мозга при эритремии, Арх. патол., т. 34, №3, с. 20, 1972; Белугина 3. Т., Козыри на 3. Н. и Комарова Р. С. Дистанционная лучевая терапия истинной полицитемия, Мед. радиол., т. 21, № 9, с. 84, 1976;

Д e м и-д о в а А. В. Лечение эритремии, Тер. арх., т. 46, № 9, с. 114, 1974, библиогр.; Осеченская Г. В. и др. Применение имифоса и миелобромола у больных эритремией в условиях поликлиники, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 17, № 10, с. 34, 1972; Промахина Е. К. и Титугин Ю. М.

Тромбоцитарный гемостаз у больных эритремией, там ше, т. 26, № 7, с. 47, 1981; Руководство по гематологии, под ред. А. И. Воробьева и Ю. И. Лория, М., 1979; Сахибов Я. Д., Демидова А. В. и Морозов А. И. Исследование одномоментной двойной метки эритроцитов Fe59 и Сг51 в изучении эритремии, Мед. радиол., т.

21, № 7, с 43, 1976, библиогр.; Сидорова Л. Д. и др. Нарушения в системе гемостаза и методы их коррекции при хронических миелопролифератив-ных заболеваниях, Тер. арх., т. 53, № 9, с. 91, 1981; Хохлова М. П. и др. Характеристика заболеваемости гемобла-стозами на различных территориях Советского Союза, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 23, № 1, с. 3, 1978; Щербак E. М.

Некоторые вопросы клиники и патогенеза сосудистой патологии при эритремии, Тер. арх., т. 40, № 4, с. 71, 1968; С 1 i n e М. J. a. G о 1 d e D. W. Controlling the production of blood cells, Blood, y. 53, p. 157, 1979; Duhamel G., Najman A. et AndreR.

L’histologie de la moelle osseuse dans la maladie de Vaquez et le probleme de la myelosclerose, Nouv. Rev. franc. Hemat., t. 10, p. 209, 1970; Fialkow P. J. Clonal and stem cell origin of blood cell neoplasms, в кн.: Contemporary hematology/ oncology, ed. by J. Lobue a. o., p. 1, N. Y.

, 1980, bibliogr.; Glass R. M. a. W a fise г m a n L. R. Primary polycythemia, в кн.: Hematology, ed. by W. S. Beck, p. 406, Cambridge — L., 1978; G о 1- d e D. W. a. Cline М. J. Erythropoietin responsiveness in polycythaemia vera, Brit. J. Haemat., v. 29, p. 567, 1975; К rant z S. B.

Response of polycythemia vera marrow to erythropoietin in vitro, J. Lab. clin. Med., v. 71, p. 999, 1968, bibliogr.; Lawrence J. H., Winchell H. S. a. D o n a 1 d W. G. Leukemia in polycythemia vera, Ann. intern. Med., v. 70, p. 763, 1969; S i e v e r-stein M. N.

The evolution into and the treatment of late stase polycythemia vera, Semin. Hematol., v. 13, p. 79, 1976; Singer J. W. a. o. Polycythemia ve»*a, J. clin. Invest., v. 66, p. 730, 1980; W a s-serman L. R. The treatment of polycythemic vera, Semin. Hematol., v. 13, p. 57, 1976.

Формы

Истинная полицитемия подразделяется на:

  • Первичную (не является следствием других заболеваний).
  • Вторичную. Может быть спровоцирована хроническим заболеванием легких, гидронефрозом, наличием опухолей (фиброма матки и др.), наличием аномальных гемоглобинов и др. факторами, связанными с тканевой гипоксией.

Абсолютное повышение массы эритроцитов наблюдается у всех больных, но только у 2/3 увеличивается также количество лейкоцитов и тромбоцитов.

Эпидемиология

Ежегодная заболеваемость оценивается примерно в 1/36 000-1/100 000, а распространенность — в 1/3300. Болезнь Вакеза встречается в любом возрасте, но чаще всего в возрасте 40-60 лет.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицинский взгляд на еду
Adblock
detector